Frazetta è nato e cresciuto a Brooklyn, New York. All'età di otto anni, con l'insistenza dei suoi insegnanti, i genitori di Frazetta lo iscrissero alla Brooklyn Academy of Fine Arts. Frequentò l'accademia per otto anni sotto la tutela di Michael Falanga, un artista italiano vincitore di vari premi. Falanga rimase innamorato dal significante talento di Frazetta. Le abilità del ragazzo fiorivano con Falanga, che sognava di mandarlo in Europa, a sue stesse spese, per far progredire i suoi studi. Sfortunatamente, Falanga morì improvvisamente nel 1944 e con lui il suo sogno. Come la scuola finì, circa un anno dopo la morte di Falanga, Frazetta fu forzato a cercare lavoro per guadagnarsi da vivere. A 16 anni, Frazetta iniziò a disegnare come fumettista per vari temi: western, fantasy, gialli, storici ed altri temi di fumetteria contemporanei. Alcuni dei suoi primi lavori furono per fumetti di animali parlanti, che firmava col nome di "Fritz". Durante questo periodo rinunciò a lavori offertigli da giganti, uno tra tutti Walt Disney. Nei primi anni '50 lavorò per la EC Comics e per la DC Comics (tra i suoi disegni il supereroe "Cavaliere splendente"), la Avon e varie altre compagnie del campo. La maggior parte del suo lavoro nella fumetteria fu eseguito in collaborazione coi suoi amici Al Williamson e Roy Krenkel. Attraverso il lavoro sulle copertine di Buck Rogers per la Famous Funnies, Frazetta iniziò a lavorare con Al Capp sul suo Li'l Abner. Frazetta stava anche producendo la sua linea di fumetti, Johnny Comet, così come stava assistendo Dan Barry sul giornaliero Flash Gordon. Nel 1961, dopo nove anni con Capp, Frazetta ritornò ai fumetti regolari. Avendo emulato lo stile di Capp per così tanto tempo, lo stesso lavoro di Frazetta durante questo periodo sembrava un po' maldestro rispetto al suo vero stile, impaziente di riemergere. Il lavoro su fumetto di Frazetta è comunque difficile da trovare. I fumetti cambiarono durante il suo periodo con Capp ed il suo stile era profondamente antiquato. Alla fine si unì a Harvey Kurtzman nella realizzazione della parodia Little Annie Fanny sul magazine Playboy.Nel 1964, i disegni di Frazetta di Ringo Starr per Mad Magazine catturarono gli occhi degli United Artists studios. Fu avvicinato per fare i poster per Ciao Pussycat e guadagnò il suo stipendio di un anno in un pomeriggio. Realizzò diversi altri poster cinematografici. Frazetta iniziò anche a produrre dipinti per edizioni stampate di libri d'avventura. Le sue copertine per la collezione di libri sword and sorcery Conan di Robert E. Howard e L. Sprague de Camp (1966) creò scalpore - molte persone comprarono il libro solo per la sua copertina. Questa interpretazione di Conan essenzialmente ridefinì il genere dello Sword and sorcery visibilmente ed ebbe un'enorme influenza sulle successive generazioni di artisti. Da questo punto in poi, il lavoro di Frazetta fu di gran richiesta. Durante questo periodo realizzò anche copertine per le edizioni stampate dei classici di Edgar Rice Burroughs, come quelli su Tarzan e John Carter di Marte. Realizzò anche varie illustrazioni a inchiostro per molti di questi libri. Da questo momento, la maggior parte del lavoro di Frazetta fu commerciali in natura, provvedendo a disegni e illustrazioni da poster cinematografici, a copertine, a calendari. Molti dei suoi disegni non furono commissionati ma ciò nonostante divennero altamente ricercati commercialmente.Il lavoro di Frazetta è stato per lungo tempo ammirato da molte personalità hollywoodiane. Clint Eastwood, George Lucas, Steven Spielberg e Sylvester Stallone sono fan e amici di Frazetta e molti di loro gli hanno commissionato lavori per i loro progetti cinematografici.Durante gli anni '70 e '80 molti artisti cominciarono ad emulare lo stile artistico di Frazetta aggiungendo disegni sui pannelli esterni ad un bus o sui muri. I murali spesso dipingevano maghi e streghe, e furono la forma successiva di personalizzazione dopo il fiammante stile fumettistico degli anni '50 e '60.Una volta assicuratosi una reputazione, gli studio cinematografici iniziarono a provare ad adescarlo per farlo lavorare si film d'animazione. La maggior parte, comunque, avrebbe dato lui solo la partecipazione con il proprio nome - la maggior parte del controllo creativo sarebbe stata destinata ad altri. Alla fine, nei primi anni '80, gli venne fatta un'offerta con un suo controllo creativo maggiore. Frazetta lavorò con il produttore d'animazione Ralph Bakshi al soggetto di Fire and Ice - Fuoco e ghiaccio, realizzato nel 1983. Molti dei protagonisti e la maggior parte della storia furono creazioni di Frazetta. Il film fu segnato da una delusione commerciale, comunque, dato che l'immaginario di Frazetta non poteva essere sufficientemente rappresentato attraverso le tecnologie ed i metodi di allora. Ben pesto, Frazetta tornò alle sue radici di disegnatore ed illustratore.I lavori di Frazetta sono stati usati da un gran numero di artiti come copertine per i loro album musicali. I primi due album di Molly Hatchet ("The Death Dealer" e "Dark Kingdom"); il secondo album dei Dust (Hard Attack); i Nazareth usarono "The Brain" per il loro album del 1977 (Expect No Mercy). Frazetta creò anche copertine artistiche nuove di zecca che apparirono su "Buddy Bought The Farm", il secondo album dei "The Dead Elvi". Recentemente, i Wolfmother hanno usato "The Sea Witch" come copertina per il loro album di debutto omonimo. Questi hanno anche usato i disegni di Frazetta per le copertine dei loro singles e per alcuni dei loro prodotti, come t-shirt.Oggi, il lavoro di Frazetta è così riconosciuto che anche sketch incomplete vengono vendute per migliaia di dollari. Nel 2003 è stato girato un documentario sulla vita e la carriera di Frank Frazetta intitolato Frazetta: Painting With Fire.Il 17 luglio del 2009 sua moglie Ellie muore dopo una lunga battaglia contro il cancro. Il 10 maggio del 2010, il maestro ci lascia.